追问｜上海交大光学成像新突破，或可用于乳腺癌前哨淋巴结检查 ...

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·叶坚教授团队开发出一款拉曼检测/成像系统，让拉曼光学信号可以穿透 14 厘米深的肌肉组织并进行检测。叶坚表示，该成像系统优势主要集中在兼具检测深度和激光安全性。未来，团队将进一步探究纳米材料及其安全性，掌握病灶更多信息，对疾病进行诊疗。
$ d7 Q9 g0 M' M) o( S2 z$ W* S' n( i除了CT和核磁共振，我们或将迎来新成像方式？
近日，上海交通大学生物医学工程学院教授叶坚带领其团队，在光学成像系统方面取得了突破。他和团队将超亮的表面增强拉曼光谱（SERS，Surface-enhanced Raman spectroscopy）纳米探针，与自制的透射拉曼装置（透射拉曼光谱 TRS 是定量分析混合物的理想方法）相结合，开发出一款拉曼检测/成像系统，让拉曼光学信号可以穿透 14 厘米深的肌肉组织并进行检测。
相关论文以《在最大允许暴露下的体内表面增强透射拉曼光谱：用于深层肿瘤的光安全检测》（In Vivo Surface-Enhanced Transmission Raman Spectroscopy Under Maximum Permissible Exposure: Toward Photosafe Detection of Deep-Seated Tumors）为题，发在国际著名出版商Wiley集团旗下科学期刊《Small Methods》上（IF 15.4）。
* {' l: l) o8 R% w) x论文《在最大允许暴露下的体内表面增强透射拉曼光谱：用于深层肿瘤的光安全检测》。 图片来源：Small Methods

: l8 }, O5 W6 p7 u1 \+ x叶坚向澎湃科技介绍，该成像系统优势主要集中在两方面：检测深度和安全性，因为光在人体组织里的穿透性较差，现在的荧光成像技术通常只能穿透人体几毫米进行检测，所以它无法检测深层病灶。其次，激光安全性也是光学检测和成像模式在临床转化中长期受到关注的问题。就像人们常说的，不能频繁做CT或者核磁共振。
“而我们首先从理论上发现，降低激光功率密度，同样能实现深穿透。通过理论计算，我们发现增大激光光束尺寸时，虽然会降低激光功率密度、影响浅表病灶的信号强度，但几乎不会影响深层病灶的信号强度。这意味着我们可以直接采用更大尺寸的扩散光束，实现深层病灶的检测，从而显著降低照射到组织表面的激光功率密度。增强其激光安全性。”叶坚表示。
团队对透射测量过程的物理机制进行深入挖掘。图片来源：Small Methods
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不过叶坚也强调，目前该技术较好的应用场景是在乳腺癌前哨淋巴结检查，因为当医生通过探针探寻到前哨淋巴结后，会将其以及淋巴结内的纳米探针一起摘除。如果用于其他体内检测，还需要对纳米材料的安全性进行反复验证，比如纳米探针进入人体是否会产生其他反应、是否存在潜在危害等。
“这也是我们下一步突破方向，即进一步探究纳米材料，确保其安全性。其次，掌握病灶更多信息，比如它具体在什么位置，有多深等。这些深度信息将帮助医生在术前术中甚至术后阶段，更好地对疾病进行诊疗。未来我们希望它能够贯穿于整个疾病治疗的过程。发现病变并获取病变深度信息。”叶坚说道。
上海交通大学生物医学工程学院教授叶坚。受访者供图

【对话】
5 t. M5 r' b4 e$ }6 j3 W穿透14厘米肌肉组织
* E7 Q2 i$ B% ^1 O" c澎湃科技：研究缘起是什么？
叶坚（上海交通大学生物医学工程学院教授）：首先来自临床需求，我们经常跟很多医生交谈，我们将他们的问题提炼成科学困惑，并对此进行研究。
( D6 E5 l6 O$ T其次，目前的透射拉曼光谱技术（拉曼光谱是一种无损的分析技术，它是基于光和物质的相互作用而产生的）仍然存在很多技术瓶颈。比如目前文献报道的透射拉曼光谱技术的检测深度或组织厚度仍远低于与人体相关的厚度值、光子在透射拉曼检测中的传播过程以及测量因素如何决定信号尚不清楚、激光的安全性还未得到充分解决等。另外，光学信号在组织中的穿透深度一直是这个领域最具挑战度的问题之一。
还有，中国一直提倡“治未病”，所以仪器检测不仅针对病人，也针对健康群体。加之中国人口众多，医疗压力较大，所以健康监测非常重要。我们希望能在检测仪器上不断突破，不断前移诊疗端口，减轻医疗压力。
) L" F. O9 ]! Y  @澎湃科技：通俗地介绍一下拉曼检测/成像系统？
叶坚：简单来说，就是这个系统可穿透14厘米深的肌肉组织并进行检测，它的发展将在很大程度上推进疾病的无创传感和筛查。
% d% C, ?8 @3 Z4 f; U+ ^当然这需要多方面的条件：首先在光学方面，我们的技术利用透射拉曼装置，有望实现活体小鼠深层血管炎症的体内、无创、实时成像；同时，还可通过多对激光探测器或旋转激光探测器，有望实现基于透射拉曼光谱的三维层析成像。
另一方面，也是我们本次工作的重心之一，就是对纳米探针和其信号在组织中传播规律的研究。我们发现，首先，所检测到的透射拉曼信号与病灶在组织中的深度，两者之间呈 U 型关系，这说明当病变位于组织中部时，信号最弱、对透射拉曼光谱的检测也最具挑战性。其次，研究发现，提高表面增强拉曼散射纳米探针的亮度，是增加检测深度/透射组织厚度最直接有效的方法。而激光束尺寸的增大几乎不影响深层病灶的透射拉曼强度，这意味着我们可采用更大光束的尺寸，来降低激光的功率密度。
: w* u+ [- G3 t1 B9 M* t% i澎湃科技：该成像系统最大的优势是？
0 w# d; }9 w! c% w. m% J叶坚：它的优势主要集中在两方面：检测深度和安全性。深度检测能力上，我们使用了低至单颗粒检测水平（单个颗粒也可以被检测到的灵敏度）的超亮SERS纳米探针；在临床光安全上，样品表面的激光功率密度低于安全光照剂量阈值。
9 }7 T0 |3 {7 I1 z1 b! ~/ }具体来说，因为光在人体组织里的穿透性较差，现在的荧光成像技术通常只能穿透人体几毫米进行检测，所以它无法检测深层病灶，例如，目前广泛使用的背散射式荧光成像技术的组织穿透深度通常只有几毫米，对于1厘米以上的深层病灶容易出现漏诊。主要原因是生物组织对于光子有着强烈的散射与吸收作用。当然也有很多和其他技术相结合的成像系统，但是目前还没有单纯通过光学技术完成对机体10厘米以上穿透的技术。
当然，激光安全性也是光学检测和成像模式在临床转化中长期受到关注的问题。临床激光的光安全性，一般通过最大允许曝光量来评估，即对身体暴露表面造成损害的风险可忽略不计的最高光辐照度或辐射量。
9 T7 \* u. {7 T$ d7 E我们常说CT或者核磁共振不能经常做，容易对人体产生辐射。所以检测或成像仪器的安全性也一直是科学家努力解决的问题，也是我们此次研究突破之一。
9 s9 h( N* y+ \澎湃科技：如何兼具安全性和穿透深度？
叶坚：我们首先从理论上先发现，降低激光功率密度，同样能实现深穿透。通过理论计算，我们发现增大激光光束尺寸时，虽然会降低激光功率密度、影响浅表病灶的信号强度，但几乎不会影响深层病灶的信号强度。
- Y- |" ?, o- x! I% A1 W0 |3 h! B原因在于，生物组织是高度散射体，光束在组织中传播后都将呈现扩散趋势。因此无论是使用聚焦光束还是扩散光束，对于深层病灶都是一样的效果。
这意味着我们可以直接采用更大尺寸的扩散光束，实现深层病灶的检测，从而显著降低照射到组织表面的激光功率密度。
未来突破方向
澎湃科技：何时能进入临床应用？
' y5 o, |( K9 y& d3 l7 d" _叶坚：能否进入临床应用跟很多因素都有关，其实拉曼检测/成像系统仪器并不难做，重点是对纳米材料还需要进一步改善。这也是我们未来的研究方向之一。
6 R- v+ _3 O$ ]/ n8 ~澎湃科技：为什么该技术较好的应用场景是乳腺癌病灶检测？未来应用范围会扩大吗？
6 P7 F4 Q6 y$ U: H0 |! G6 p叶坚：目前将该技术用于乳腺癌前哨淋巴结检查是因为，当医生通过探针探寻到前哨淋巴结后，会将其以及淋巴结内的纳米探针一起摘除。而用于其他体内检测时，纳米探针是否会产生其他反应、是否存在潜在危害，这些都是扩大应用范围前必须要解决的问题。
. X  g" I% m/ j* G澎湃科技：后续研究的突破点有计划了吗？
0 P. P6 D' b' g6 q# }# g叶坚：我刚提到的对纳米材料的进一步探究就是突破之一。其次我们目前已经着手在做的，就是掌握病灶更多信息，比如它具体在什么位置、有多深等。这些深度信息将帮助医生在术前术中甚至术后阶段，更好地对疾病进行诊疗。
$ T! S+ P0 L; h, A3 ]6 g$ N比如术前探测肿瘤位置，据此确定不同的诊疗方案，术后检测肿瘤摘除情况。未来我们希望它能够贯穿于整个疾病治疗的过程。发现病变并获取病变深度信息。
澎湃科技：不同学科背景在此次研究中发挥了什么作用？
叶坚：我所在的学院是生物医学工程学院，本来就是交叉学科专业，其实在一段时间里，交叉学科不太得到认同，所幸这几年交叉学科地位不断提高，专门成立了“交叉学科”门类及相关一级学科。因为科学研究需要不同背景的专家集思广益，我们这次的突破也涉及到了多领域，在交叉学科背景下找到喜欢或擅长的，这是我比较认同的。