超速行驶的基因编辑，终于有了“刹车”装置

oscarlo · 发表于 2019-5-13 10:17:41

图片来源 @视觉中国
基因编辑技术，想必大伙都不陌生啦。
去年沸沸扬扬的贺建奎 " 改造双胞胎女婴 " 事件，谴责声言犹在耳。不过，没有什么能够阻挡，人类对 " 上帝之手 " 的向往。事实上，高光过后的基因编辑技术，还在以激进的方式进行着。
前不久美国媒体就披露了程序员 Bryan Bishop 的创业项目，他打算创办一家专门生产设计婴儿的公司，打造 " 完美婴儿 "，并且已经拥有了第一对客户。
据说，这些婴儿 " 不用健身就能增长肌肉 "，一出生就自带 " 长命百岁 "buff。不过，这并不代表它们就一定会成为赢在胚胎起跑线上的 " 人生赢家 "，因为基因编辑技术目前依然存在不良免疫反应、" 马赛克效应 " 等问题，也就是说，这些孩子长大后到底什么样，没人知道答案。
比起超级人工智能，基因编辑可说是 " 开弓没有回头箭 "。毕竟机器的 " 拔电权 " 还掌握在人类手中，那些被基因改造过的动物或者人类，总不能说 " 拔电 " 就 " 拔电 " 吧。
就在上周，《细胞》杂志刊登了一篇文章，来自哈佛医学院的研究者宣布发现了两个新的分子，能够识别并绑住 DNA，在几分钟内就停下基因编辑的传播。
与其盲目担忧，不如来聊一聊，到底哪些技术才能真正给基因编辑装上 " 刹车 "？
争议不断的基因编辑技术，是怎样踩上 " 油门 " 的？
网络时代大家的记忆力常常堪比金鱼，所以在了解基因编辑的逆转方法之前，我们先来简单快速帮助大家回忆一下，号称 " 基因剪刀手 " 的 CRISPR 技术，究竟是怎样踩上了爆发的 " 油门 "？
CRISPR 的全称是 Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，即一系列重复的 DNA 序列，细菌能够利用这些基因序列 " 记住 " 攻击它们的每种病毒，当同种病毒再次发起攻击时，就能够给予生物体一定的保护或免疫力。
因此，使用 CRISPR 对相关 DNA 进行切割和编辑，理论上来说能够对起到抵御病毒及质粒入侵的作用。
但是，针对单个基因的编辑行为，会不会导致其他地方发生意外，出现组织异常生长、引发癌症等问题，至今仍然是个谜。尤其是使用 CRISPR 进行人体治疗时，很难精确地知道其可能带来的影响范围，有的细胞可能会被修复，而有些则不会，这种 " 马赛克 " 效应充满了未知。比如说，免疫系统可以在达到目的之前处理掉 Cas 酶（一种能够促使 Cascade 干预病毒增殖的解旋酶），可能导致炎症等不良反应。1999 年，就有一位患者在死于严重的免疫反应。

（基因编辑技术的基本原理）
这样一个应该被谨慎对待的技术，为何突然踩上 " 油门 "，从实验室走到了医院、社区甚至一些狂热爱好者的案头呢？
有几个主要原因：
一是基因编辑在治疗领域、生物实验上的成功应用，使其潜力快速得到了大众追捧。NHS 信托伦敦大奥蒙德街儿童医院就利用基因编辑技术 TALEN，成功治愈了一岁小女孩 Layla 的白血病。前不久，有科学家将人类大脑中发育的基因 MCPH1 植入 11 只恒河猴的脑中，证明基因改造过的猴子短期记忆和反应能力都更好。能阻止遗传学疾病的传递，这一愿景让完全禁止基因编辑并不现实。
二是技术的易得性。如此强大的技术，其应用门槛却越来越低。以普及程度最高的 Crispr-Cas9 为例，在切割的同时还可以将新的 DNA 序列嵌入进去，实现 " 增强 " 的目的，如今已经进入市场应用的最后阶段，设备价格越来越便宜，掌握这项技术专业知识的人也越来越多，不仅医院能搞，民科、技术宅也能上。
生物黑客初创公司 Odin 就在其网站上销售 DIY Bacterial CRISPR 试剂盒，只需 159 美元，就能将增强基因带回家 ……2017 年 10 月，Odin 的首席执行官 Josiah Zayner 就在合成生物学会议上为自己注入了 CRISPR 改造肌肉生长的基因。
第三个则是来自社会整体层面的有意放纵。
其中最有代表性的，就是私人对人体增强的过度追求。
随着技术生态的完善，针对胚胎的基因编辑已经很难获得政府的资助和支持，都是依靠私人赞助完成。
例如 2017 年 8 月，俄勒冈州健康和科学大学的生殖生物学家 Shoukhrat Mitalipov 所领导的研究小组就获得了私人赞助，使用 CRISPR-Cas9 识别了导致心肌增厚的胚胎突变。经过技术校正，突变的胚胎在实验室将突变率恢复到了 72％（高于普通 50％的遗传率）。
而一些沉迷与 " 基因魔剪 " 的科学家，也总在技术红线的边缘疯狂试探，过度鼓吹基因编辑的价值。有的科学家相信 CRISPR 可以复生灭绝物种，来自哈佛大学遗传学家乔治 · 彻奇（George Church）就宣布要培育出大象 - 猛犸象杂交胚胎，复生长毛猛犸象来控制全球变暖。愿望固然是美好的，但谁又能保证不会创造出现实版的 " 侏罗纪公园 " 呢？

另一方面，基因编辑也成为国家之间科技竞争的主要标的。比如美国国防部的高级研究计划局（DARPA）已经在为新基因编辑制造的新一代生物武器做准备，并正在开发解毒剂，欧洲也希望在 CRISPR 的疾病应用上保持优势，已经计划开展其首个 CRISPR 临床试验。中国也在这项技术上占据了领先地位，尤其是在使用 CRISPR 技术编辑胚胎上，人体首例基因编辑（基于 CRISPR）的临床试验就是由中国科学家团队完成的。
在这样的大背景下，想要全面禁止基因编辑根本不可能。
给基因编辑装 " 刹车 "，都有哪些好办法？
基因编辑一旦开始就无法中断，只能等待整个改造过程自然结束，会给个体及其后代带来永久性的基因改变，这就好像一辆高速行驶的汽车却没有刹车一样。
因此，对于 " 有目的制造或修饰人类胚胎以改变遗传基因的临床试验 "，社会和学界的谴责从来就没有停止过：既然没有刹车，咱们能尽量不飙车吗？上路前，咱们能先登个记吗？
今年 3 月，顶级学术刊物《自然》就发表了一篇由来自 7 个国家的 18 名科学家和生物伦理学家共同署名的文章，呼吁全球 " 暂停 " 人类生殖细胞系基因组编辑的临床使用。世界卫生组织也计划建立一套全球登记系统来记录所有与人类基因组编辑有关的实验。
结果大家也看到了——然并卵。
因此，也有一部分科学家一直试图通过技术来给基因编辑装上 " 刹车 "。
基因治疗法 CRISPR-Cas9 的联合发明人詹妮弗 · 杜德纳就是其中之一。她曾在著作《A Crack in Creation》（创造的裂缝）一书中提到：" 在灾难发生之前，关心这个问题的科学家能否阻止它发生？"

（CRSIPR-Cas9 的发现者之一 Jennifer Doudna）
目前，这项工作已经小有成果，能够对基因编辑起到约束作用的方法主要有三种：
一种是让被编辑的基因 " 自我毁灭 "。
麻省理工学院的研究人员开发了一种可以让细菌自我毁灭的 " 自杀片段 "。细菌植入这种基因片段之后，不得不依赖实验室中培育细菌的环境生存。一旦离开了实验室，自杀基因片段就会被诱发，从而删除细菌内特定的基因，让其快速死亡。
研究人员为大肠杆菌植入了一种名为 DNAi 的系统。系统由两个部分组成，一个是通经过 CRISPR 技术编辑、可以准确定位细菌核心基因的片段，另一个则是会被阿拉伯糖分子诱发、能够切除核心基因的 Cas9 酶。实验结果显示，大肠杆菌接触阿拉伯糖分子后 15 分钟的时间内，99% 的细菌都被杀死了。
在一些针对果蝇、蚊子等开展的基因工程上，能够有效防范其被转化为群体性攻击的生物武器，让离开实验室的细菌快速死亡。同时也可以保护一些机密研究成果不被泄露。

第二种方法则比较温和，就是通过反 CRISPR 分子（anti-CRISPRs）来终止基因编辑过程。
该分子最早是被多伦多大学的一名学生发现的，他在研究中发现一些特定的噬菌体对 CRISPR 有抵抗作用，相当于把 Cas9 的手脚捆住，让它没有办法来杀灭目标 DNA，从而终止基因编辑过程。
从 2013 年至今，已经有超过 40 个反 CRISPR 分子被发现。前不久《CELL》公布了该领域的最新研究成果，哈佛医学院的研究者 Amit Choudhary 刚刚发现了两个新的分子，能够识别并绑住 DNA，可以在几分钟内就停止基因编辑。
这两个分子比之前发现的反 CRISPR 分子都小，因此能够在引发免疫反应之前更快生效，更好地达到 " 刹车 " 的作用。
另一方面，这些 ACR 分子也能够起到精准控制的作用让基因编辑变得更精确，副作用也更少。布罗德研究所的生物科学家 Dane Hazelbaker 形容反 CRISPR 分子——它就像 " 能在手术剪刀剪向重要器官之前，狠狠拽开拿着剪刀的双手。"
另一种方法属于未雨绸缪型，就是利用智能技术与超级计算机，对基因编辑进行模拟，在实验开始前就预测和规避掉某些潜在问题。
今年 5 月，北德克萨斯大学 ( UNT ) 的研究团队就使用德克萨斯高级计算中心 ( TACC ) 的 Maverick 超级计算机，对 Cas9 催化的 DNA 裂解进行了首次全原子分子动力学模拟。
除了观察 Cas9 复合物如何变为活跃状态之外，模拟行为还精准地揭示了它剪断 DNA 的位置与过程，确定了其工作原理。
这项工作可以帮助基因编辑可以以更可控的方式切割 DNA，也能解决 Cas9 产生钝端或交错结束的断裂等问题。

相比起研究基因编辑（主要是 CRISPR）的团队，研究如何停止、逆转基因编辑过程的科研力量要小得多，整个研究也处于相对早期的阶段。
但至少在全社会都试图危险飙车的时候，为技术装上安全带和刹车装置，试图创造一个能够与技术迭代速度相匹配的约束体系，或许更值得关注和投入。
科幻电影中，基因改造的变异生物逃出实验室，总能引发人们对技术的负面猜想与忧虑。这或许就是技术的意义所在：它一边诱惑着人对不朽的渴望，一边威胁着毁灭世界。
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来源：http://www.myzaker.com/article/5cd7690332ce40fc1b00000c/
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